Michelle Pfeiffer wuchs im ländlichen Kalifornien auf. An der Highschool gewann sie einen regionalen Schönheitswettbewerb und wurde zu Werbeaufnahmen nach L.A. eingeladen. Auch hier gewann sie einen Beauty Contest und spielte in vielen Werbespots, schließlich als Gast in einer TV-Serie mit – der Weg nach Hollywood war geebnet. Michelle nahm Schauspielunterricht und erhielt ihre erste große Rolle 1982 in "Grease 2". Der Durchbruch aber gelang ihr an der Seite von Al Pacino in "Scarface" 1983. Pfeiffer wurde nun zur festen Größe der Traumfabrik, spielte u.a. in "Die Hexen von Eastwick" (1987) und wurde für "Gefährliche Liebschaften" 1989 erstmals für den Oscar nominiert. Zwei weitere Nominierungen folgten 1990 für "Die fabelhaften Baker Boys" und 1993 für "Love Field".
In den 90er Jahren zeigte Michelle Pfeiffer kein glückliches Händchen für Rollen: Sie lehnte sowohl die Hauptrolle in "Das Schweigen der Lämmer" als auch im Erotikthriller "Basic Instinct" ab – beide Filme wurden zu Megaerfolgen. Pfeiffer sah man dagegen als Catwoman in "Batmans Rückkehr" (1992), in "Zeit der Unschuld" (1993), "Dangerous Minds" (1995), "Tage wie dieser" (1996) oder "Ich bin Sam" (2001). Ihr größter Erfolg wurde "Schatten der Wahrheit" im Jahr 2000, wofür sie zehn Millionen Dollar Gage kassierte. Erstmals spielte sie 2002 in "Weißer Orleander" keinen liebenswerten Charakter und wagte sich erfolgreich an eine schwierige Rolle. Danach zog sich Michelle Pfeiffer einige Jahre aus dem Filmgeschäft zurück, um sich ihrer Familie zu widmen: Sie ist mit dem Produzenten David E. Kelley verheiratet und hat zwei Kinder. Ihr Comeback feierte sie 2007 im Filmmusical "Hairspray".