Der 1963 in New York geborene Frank Grillo verbrachte seine Kindheit als Ältester von drei Geschwistern in der Mega-Metropole. Bereits zu Schulzeiten kam der spätere Schauspieler mit der Bühne in Berührung, da er im Schultheater an vielen Stücken mitwirkte. Seine Leidenschaft galt zu dieser Zeit jedoch dem Sport, er träumte von einer professionellen Sportler-Karriere. Dem Wunsch seiner Eltern folgend, studierte er jedoch Wirtschaft an der "New York University".
Bevor er einen Casting-Agenten für eine Bier-Werbung traf, arbeitete er an der "Wall Street". Frank Grillo nahm das Angebot des Agenten an und stand fortan in weiteren Werbespots vor der Kamera. Über die Werbebranche sicherte er sich die ersten Rollen für seinen Steckbrief. Seit den 1990er Jahren war der Schauspieler somit in zahlreichen Gastauftritten in diversen TV-Serien wie "The Shield", "Law und Order: New York" und "CSI: New York" zu sehen. In "Prison Break" übernahm er eine größere Rolle innerhalb einer Staffel.
Privat war Frank Grillowar zwischen 1991 und 1998 mit Kathy Grillo verheiratet. Die beiden haben einen gemeinsamen Sohn namens Ronny. Nach der Scheidung ehelichte der Darsteller die Schauspielkollegin Wendy Monitz. 2004 und 2008 folgten zwei weitere Söhne.