Wer die Qual hat, hat die Wahl - Megan Mullally beginnt zunächst ein Schauspielstudium an der "Northwestern University", was sie jedoch kurze Zeit später wieder abbricht. Stattdessen schreibt sie sich für den Studiengang "Englische Literatur" ein. Obwohl sich die spätere Schauspielerin zunächst gegen die Filmkarriere entschieden hat, steht sie neben ihrem Studium für Musical-Aufführungen auf der Bühne. Schließlich überreden Talentsucher sie, Fuß in der Traumfabrik zu fassen.
1981 gibt Megan Mullally somit ihr Schauspiel-Debüt in dem Film "Der junge Adoptiv-Vater", wird aber erst durch ihre Rolle an der Seite von Tom Cruise in "Lockere Geschäfte" bekannt. Während die Schauspielerin sich bereits in den USA durch diverse Projekte einen Namen gemacht hat, wird sie weltweit erst durch ihr Engagement in der Serie "Will & Grace" berühmt. Für diese schauspielerische Leistung wird Megan gleich mehrfach mit einem "Emmy"-Award ausgezeichnet. Zusätzlich zieren drei "Screen Actors Guild Awards" und vier Nominierungen für den "Golden Globe" den Steckbrief der Darstellerin. Auch für den Streifen "Hinterm Mond gleich links" erhält Megan viel Anerkennung.
Nachdem ihre Talkshow "The Megan Mullally Show" wegen schlechter Quoten abgesetzt wird, startet die Schauspielerin neben ihren Filmprojekten auch musikalisch durch und gründet die Band "The Supreme Music Program". 2003 heiratet sie ihren Schauspielkollegen Nick Offerman, nachdem sie sich 1999 bereits als bisexuell geoutet hat.