Carlos Augusto Santana Alves wächst zusammen mit seinem jüngeren Bruder Jorge in Mexiko auf. Schon im Alter von vier Jahren bringt sein Vater ihm das Geigespielen bei, vier Jahre später lernt er auch Gitarre. Nach dem Umzug der Familie nach San Francisco verdient sich Carlos Santana sein Geld in Stripclubs. Die erste Band des Gitarristen wird 1965 die zu Beginn fünfköpfige "Santana Blues Band". Ihr einzigartiger Mix aus Blues, Rock'n'Roll und lateinamerikanischer Musik wird schnell berühmt und begründet eine völlig neue Musikrichtung: den Latin Rock.
Ende der 1960er Jahre nimmt Carlos Santana mit seinen Bandkollegen die erste LP namens "Santana" auf und tourt durch die USA, wo sie auch auf dem berühmt-berüchtigten "Woodstock-Festival" auftreten. Das Debütalbum hält sich zwei Jahre in den Top 5 der Albumcharts. Vom zweiten Album "Abraxas", welches die Nummer eins der Charts erklimmen kann, stammen die Hits "Oye Como Va" und "Samba Pa Ti". Nach dem dritten Band löst sich die Band auf, Carlos Santana jedoch darf den Bandnamen behalten. Für ein weiteres Album "Caravanserai" kommen einige der Musiker noch einmal zusammen und erhalten eine "Platin-Schallplatte" sowie eine "Grammy"-Nominierung.
Ende der 1990er Jahre kehrt Santana mit seinem Album "Supernatural" zurück, welches unter anderem mit acht "Grammys" geehrt wird. Auf der Platte sind Musiker wie Wyclef Jean, Eric Clapton, Eagle-Eye Cherry, "Maná", Lauryn Hill und "Everlast" zu hören. Auf weiteren Alben arbeitet Carlos Santana auch mit Joss Stone, will.i.am, Mary J. Blige , Sean Paul und Steven Tyler zusammen.
Aus seiner 34 Jahre andauernden Ehe mit Deborah King hat der Gitarrist drei Kinder. Sein Sohn Salvador ist ebenfalls Gitarrist. Ende 2010 heiratet Carlos Santana die Schagzeugerin Cindy Blackman.