Isabella Rossellinis Karriere als Model begann im Alter von 28 Jahren. Sie zierte das Cover der britischen und der US-amerikanischen "Vogue" und wurde von namhaften Star-Fotografen abgelichtet: darunter auch Steven Meisel und Richard Avedon. Sie schaffte es auf die Titelblätter großer Modezeitschriften wie "Marie Claire" und "Vanity Fair", bevor sie 1982 das offizielle Gesicht für die "Lancôme"-Werbung wurde. 14 Jahre später wurde sie als Model abgesetzt, da sie mit 40 Jahren als Model zu alt geworden sei.
In Film und Fernsehen machte sich Isabella Rossellini vor allem mit David Lynchs Film "Blue Velvet" einen Namen. Sie spielte die Nachtclub-Sängerin Dorothy Vallens und sang alle ihre Lieder selbst. Für ihre Leistungen erhielt sie 1987 den "Independent Spirit Award" als beste weibliche Lead-Sängerin. Im Fernsehen hatte Isabella Rossellini einige wiederkehrende Gastauftritte in bekannten Serien wie "Friends", "30 Rock" und "Alias".
Im Verlauf ihrer Karriere hat Isabella Rossellini drei Bücher geschrieben, die sie selbst als ihre Memoiren bezeichnet. Gemeinsam mit Guy Maddin produzierte sie außerdem den Film "My Dad Is 100 Years Old" in Gedenken an ihren Vater. In diesem Film übernahm die Schauspielerin so gut wie jede einzelne Rolle.
Isabella Rossellinis privater Steckbrief zeigt, dass schon ihre Eltern nicht unbekannt waren. Sie ist die Tochter von Schauspielerin Ingrid Bergmann und Regisseur Roberto Rossellini. Sie hat drei Geschwister und wuchs in Rom und Paris auf. Im Alter von 13 Jahren wurde bei Isabella Skoliose diagnostiziert und sie musste 18 Monate lang schmerzhafte Operationen über sich ergehen lassen, deren Narben noch heute auf ihrem Rücken sichtbar sind.